1913 году американский эколог Виктор Эрнест Шелфорд обобщил закон минимума Либиха, открыв, что кроме нижнего предела интенсивности существует также и верхний предел интенсивности факторов внешней среды, определяющий верхнюю границу диапазона интенсивностей, соответствующего условиям нормальной жизнедеятельности организмов. В этой формулировке закон, названный экологическим законом толерантности, стал иметь более общий универсальный характер.

Закон толерантности (лат. tolerantia – терпение): «Каждый организм характеризуется экологическим минимумом и экологическим максимумом интенсивности каждого фактора внешней среды, в пределах которых возможна жизнедеятельность».

Диапазон экологического фактора между минимумом и максимумом называется диапазоном или областью толерантности.

Несмотря на большое разнообразие экологических факторов, в характере их воздействия и в ответных реакциях живых организмов можно выявить ряд общих закономерностей.

Количественный диапазон фактора, наиболее благоприятный для жизнедеятельности, называется экологическим оптимумом (лат. оptimus – наилучший).

Значения фактора, лежащие в зоне угнетения, называются экологическим пессимумом (лат. pessimum – наихудший) .Минимальные и максимальные значения фактора, при которых наступает гибель, называются соответственно экологическим минимумом и экологическим максимумом.

• 

Факторы среды имеют количественное выражение. По отношению к каждому фактору можно выделить зону оптимума (зону нормальной жизнедеятельности), зону пессимума (зону угнетения) и пределы выносливости организма ).

Оптимум – такое количество экологического фактора, при котором интенсивность жизнедеятельности организмов максимальна. В зоне пессимума жизнедеятельность организмов угнетена. За пределами выносливости существование организма невозможно.

Различают нижний и верхний предел выносливости. Способность живых организмов переносить количественные колебания действия экологического фактора в той или иной степени называется экологической валентностью (толерантностью, устойчивостью, пластичностью).

Значения экологического фактора между верхним и нижним пределами выносливости называется зоной толерантности.

Применение закона толерантности необходимо при оценке возможности акклиматизации диких видов, успешности культивирования растений, выращивания сельскохозяйственных животных и, как недавно выяснилось — человеческой популяции.

Закон толерантности определяет положение, по которому любой избыток вещества или энергии оказывается загрязняющим окружающую среду.

Организмы с узким диапазоном толерантности, или узкоприспособленные виды, способные существовать лишь при небольших отклонениях фактора от оптимального значения, носят название стенобионтных.

Организмы с широким диапазоном толерантности, или широкоприспособленные виды, способные выдерживать большую амплитуду колебаний экологического фактора, носят название эврибионтных

Свойство организмов адаптироваться к существованию в том или ином диапазоне экологического фактора называется экологической пластичностью.

Экологическая пластичность и экологическая валентность организмов часто изменяются при переходе от одной стадии развития к другой; молодые особи, как правило, более уязвимы и более требовательны к условиям среды, чем взрослые.

Вместе с тем организмы не являются рабами физических условий среды; они приспосабливаются сами и изменяют условия среды так, чтобы ослабить влияние лимитирующего фактора. Такая компенсация лимитирующих факторов особенно эффективна на уровне сообщества, но возможна и на уровне популяции.

Виды с широким географическим распространением почти всегда образуют адаптированные к местным условиям популяции, называемые экотипами. Их оптимумы и пределы толерантности соответствуют местным условиям. Появление экотипов иногда сопровождается генетическим закреплением приобретенных свойств и признаков, т.е. к появлению рас.

Организмы, живущие длительное время в относительно стабильных условиях, утрачивают экологическую пластичность, а те, которые были подвержены значительным колебаниям фактора, становятся более выносливыми к нему, т.е. увеличивают экологическую пластичность. У животных компенсация лимитирующих факторов возможна благодаря адаптивному поведению – они избегают крайних значений лимитирующих факторов.

Индивидуумы сильно различаются в пределах выносливости, некоторые могут переносить более высокие температуры, некоторые могут дольше не дышать, некоторые больше без воды. Факторы выносливости зависят от готовности организма (тренировки) к таким начинаниям, а также от того, как происходят быстрые изменения. Наука установила общие пределы выносливости у среднего человека, а именно:

• Когда внутренняя температура тела достигает 43 ° C, в большинстве случаев происходит смерть или серьезное повреждение головного мозга. 44 ° C означает почти неизбежную смерть, хотя в редких случаях люди выживали при внутренней температуре 46 ° C.
• 4,4 ° C — через 30 минут при температуре воды 4,4 ° C возникает гипотермия.
• 149 ° C. тело умирает от жары.
• На высоте 4572 метра — смерть от недостатка кислорода.
• Хотя мировой рекорд составляет 86 метров, большинство людей (без обучения) утонут, если они погрузятся на глубину 20 метров.
• Без кислорода смерть наступает через две минуты. При строгой тренировке людям удавалось выдерживать до 17 минут.
• за 45 дней, проведенных без еды, наступает 30% потеря веса и смерть. Из-за этого внезапного изменения в теле, есть большая вероятность, что вы умрете от болезни, а не от голода.
• 7 дней без воды — приведет к смерти от обезвоживания. Большинство людей обезвоживаются уже через 3 дня.
• После потери 40% крови смерть неизбежна.
• Ускорение в 14 G (сила G) может разорвать все органы. G-сила в диапазоне от 4 до 8 скорее всего будет смертельной для большинства.
• В свете последних событий следует рассмотреть простые решения для выживания.

Никто не имеет права жить в вирусобезопасном пространстве, и этот подход избегания не является наиболее эффективным и безопасным подходом для преодоления инфекционных заболеваний. Повышение уровня витамина D у людей и стимулирование воздействия может быстрее помочь населению преодолеть вирус. 

Неизбежность заражения вирусом-это не то, что кто-то может полностью контролировать в любом случае. 

Органы общественного здравоохранения приняли неправильный подход к общественному здравоохранению, ограничивая, подвергая остракизму и стыдя людей за распространение инфекций, которых у них нет, для которых нет доказательств, для которых нет вирусной нагрузки в их организме. Люди с нормальным уровнем витамина D преодолевают инфекцию и приобретают иммунитет.

Дефицит витамина D непропорционально велик среди различных рас и этнических групп. Содержание меланина в коже является определяющим фактором того, насколько хорошо люди поглощают солнечные лучи, что приводит к различному уровню выработки витамина D в коже.

Дефицит витамина D поражает примерно 47 процентов кавказцев, 70 процентов латиноамериканцев, 72 процента коренных американцев и 83 процента афроамериканцев. Covid-19 отрицательно повлиял на афроамериканцев, потому что их кожа не способна эффективно усваивать витамин D.

Это не социальное неравенство, как рекламируют СМИ. Это биологический вопрос, который должен побудить каждый орган здравоохранения поощрять афроамериканское сообщество получать больше солнечного света и дополнять витамином D в зимние месяцы.

Нормальные уровни D снижают риск тяжести симптома COVID для госпитализации на 90 процентов. Было много плацебо-контролируемых исследований, которые показывают это во всем мире. Данные объективных исследований показывают, что убивает людей.

Цитокиновый шторм. Если вы находитесь в диапазоне среднего уровня (витамина D), вы не умрете от COVID, потому что вы не можете получить цитокиновый шторм.

Анализ фармпрепаратов на рынке и в разработке

1. Препарат: ремдесивир (remdesivir) Компания: Gilead Sciences. Препарат направлен на подавление репликации вирусов путём ингибирования их РНК полимеразы (как и фавипиравир). Активируется в клетках.
2. Препарат: фавипиравир (favipiravir) Компания: Fujifilm Holdings and Zhejiang Hisun Pharmaceutical, Ингибитор вирусной РНК-полимеразы, активируется ферментом hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT).
3. Препарат: галидесивир (galidesivir) Компания: Biocryst. Ингибитор вирусной РНК-полимеразы, не на рынке.
4. Препарат: тоцилизумаб (tocilizumab) Компания: Chugai Pharmaceutical и Zhejiang Hisun Pharmaceutical
   Антитело против интерлейкина-6, на рынке.
5. Препарат: моноклональные антитела человека (Human monoclonal antibodies) Компания: Vir Biotechnology и WuXi Biologics, Моноклональные антитела против SARS и MERS.
6. Препарат: mRNA-1273 Компания: Moderna. mRNA-1273 — это РНК-вакцина. Она состоит из матричной РНК, которую положили в липидную наночастицу, нанобатискаф, в котором РНК чувствует себя стабильно. Матричная РНК проникает в клетки того, кого вакцинируют, и заставляет эти клетки производить антигены, на которые потом будет сформирован иммунный ответ. Вакцины работают, подражая инфекционному агенту, и тем самым тренируют наш организм реагировать на них более быстро и эффективно. Недавно был разработан новый класс вакцин РНК-вакцины. РНК-вакцины полагаются на другой способ имитации инфекции. По сравнению с предыдущими вакцинами, этот метод является более надежным, более универсальным и в то же время одинаково эффективным. Таким образом, технология РНК-вакцины имеет большие перспективы для профилактики и лечения широкого спектра заболеваний, таких как грипп или рак.
7. Препарат: Вакцина Компания: CureVac (Фонд Билла и Мелинды Гейтс). Фонд Билла и Мелинды Гейтс инвестировал $ 53 млн в немецкую компанию CureVac, которая специализируется на разработке этих вакцин. Как работают вакцины на основе РНК? Вакцинация-это процесс, при котором вещества, называемые антигенами, искусственно вводятся в организм для стимуляции иммунной системы, набора клеток, защищающих организм от инфекций. Эти антигены, как правило, являются инфекционными агентами – патогенами, которые были инактивированы при тепловой или химической обработке, чтобы они не вызывали болезни, или они также могут быть очищены белками от патогенов. Воздействие на организм антигенов приводит к образованию молекул, специально направленных против них, называемых антителами. Антитела создают память о конкретном патогене (приобретенный иммунитет) и позволяют более быстро и эффективно реагировать на реальную инфекцию с активным патогеном. Вакцинация играет центральную роль в уменьшении или искоренении множественных инфекционных заболеваний, таких как оспа или полиомиелит. Однако производство вакцин — это длительный и сложный процесс, и было трудно внедрить вакцины против определенных патогенов. Таким образом, разработка новых вакцин остается серьезной проблемой для общественного здравоохранения. Чтобы ответить на эту проблему, было сделано много улучшений в разработке вакцин, таких как использование вычислительного прогнозирования. Разработка нуклеотидных вакцин на основе ДНК и связанной с ней молекулы. РНК является еще одним направлением прогресса в этой области. В каждой клетке живого организма ДНК — это молекула, содержащая генетическую информацию организм. Он состоит из ряда четырех строительных блоков, последовательность которых дает инструкции по изготовлению белков. Этот процесс требует транзиторного посредника, называемого messenger RNA, который несет генетическую информацию к клеточному механизму, ответственному за синтез белка. В качестве аналогии можно рассматривать ДНК как книгу в библиотеке: рецепт хранится здесь, но не может быть использован. Помощник сначала делает копию (РНК) конкретного рецепта. Информация теперь готова к использованию рецепта, можно добавить ингредиенты в порядке, указанном рецептом, и создать новый белок
8. РНК-вакцина. INO-4800 — ДНК-вакцина плюс устройство для введения ДНК-вакцины.
9. Препараты: Ganovo® (danoprevir) и ритонавир (ritonavir); ASC09 и ритонавир; ASC09 и оселтамивир (oseltamivir);
10. Препараты: Ритонавир и оселтамивир. Компания: Ascletis Pharma. Денопривир — ингибитор протеазы HCV, пока испытывается; Ринтонавир — в основном блокирует цитохром, уже на рынке; ASC09 — ингибитор протеазы ВИЧ, проходит клинические испытания; Оселтамивир — препарат против гриппа, блокирует нейраминидазу вируса, уже на рынке (известный Тамифлю).
11. Препарат: APN01 Компания: APEIRON Biologics, Это рекомбинантный белок ACE2 — рецептор коронавирусов.
    Находится на второй фазе клинических испытаний как препарат для лечения Acute Lung Injury и Pulmonal arterial hypertension.
12. Препарат: IFX-1 Компания: Beijing Staidson Biopharma и InflaRx. Это моноклональное антитело против C5a, белка системы комплемента. Такие антитела используют для терапии ряда редких заболеваний, в основном генетических, например, пароксизмальная ночная гемоглобинурия.
13. Препарат: BXT-25 Компания: BioXyTran. Этот препарат является заменителем крови — переносчиком кислорода.
14. Препарат: COVID-19 S-Trimer Компания: GlaxoSmithKline и Clover Biopharmaceuticals. Вакцина на основе поверхностного белка COVID-19.
15. Препарат: вакцины и антитела-нейтрализаторы коронавируса (vaccines and coronavirus-neutralizing antibodies) Компания: ImmunoPrecise Antibodies. Моноклональные антитела для профилактики (пассивная иммунизация) и лечения.
16. Препарат: камрелизумаб (camrelizumab) и тимозин (thymosin) Компания: Incyte и Shanghai Hengrui Pharmaceutical. Моноклональное антитело против PD-1 и пептидный гормон тимозин.
17. Препарат: Prezcobix™ (дарунавир и кобицистат) (darunavir and cobicistat) Компания: Janssen Pharmaceutical Cos. (Johnson & Johnson)
18. Prezcobix — это смесь ингибитора протеазы ВИЧ darunavir и ингибитора цитохрома CYP3A cobicistat.
    Компания планирует разработку вакцины, аналогичную той, что разрабатывала для лихорадки Эбола. Клинические исследования планируются на ноябрь.
19. Препарат: Вакцина Компания: Novavax (нано — псевдовирионы) .Вакцина из наночастиц с фрагментами белка S COVID-19.
20. Препарат: REGN3048 and REGN 3051 Компания: Regeneron Pharmaceuticals. Моноклональные антитела против MERS.
21. Препарат: вакцина Компания: Sanofi. Рекомбинантная вакцина на основе поверхностного белка COVID-19 или его фрагментов, плюс белок-носитель.
22. Препарат: вакцина Компания: Altimmune. В разработке назальная вакцину против коронавируса, похожую на NasoVAX. У ВИЧ известны мутации, которые создают устойчивость к лопинавиру (см. PDBID 1MUI и 6DJ1).
23. Препарат: Ampligen® (rintatolimod)Компания: AIM ImmunoTech. Препарат для лечения синдрома хронической усталости, FDA отказало в регистрации. В России есть аналогичный препарат — ридостин, не производится, не исключено, производство будет возобновлено.
24. Препарат: CYNK-001 Компания: Celularity и Sorrento Therapeutics. Аллогенная клеточная терапия.
25. Препарат: вакцина Компания: CSL и The University of Queensland
26. Препарат: Леронлимаб (Leronlimab) Компания: CytoDyn. Антитело против CCR5, клинические испытания.
27. Препарат: пептидная вакцина (Ii-Key peptide vaccine) Компания: Generex Biotechnology. Пептидная вакцина.
28. Препарат: вакцина Компания: iBio и Beijing CC-Pharming. Вакцина, которая будет нарабатываться в растениях.
29. Препарат: Бриласидин (Brilacidin) Компания: Innovation Pharmaceuticals. Потенциальный антибиотик, миметик дефенсина — антимикробного пептида.
30. Препарат: ДНК-вакцина (Linear DNA vaccine) Компания: LineaRx (Applied DNA Sciences) и Takis Biotech
    ДНК-вакцина.
31. Препарат: антивирусая терапия (antiviral therapy) Компания: NanoViricides. Частицы, похожие на вирусы, но покрытые рецептором к вирусу ACE2. Должны соединяться с вирусом, сливаться с ним мембраной и портить его.
32. Препарат: препарат для лечения сосудистых заболеваний у людей с COVID-19 Компания: QBioMed и Mannin Research. Препарат не противовирусный.
33. Препарат: TNX-1800 Компания: Tonix Pharmaceuticals. Вакцина на основе поксвируса (лошадиного).
34. Препарат: Вакцина на основе запатентованной платформы VAAST™ (Vaccine based on proprietary VAAST™ Platform. Компания: Vaxart. Оральная вакцина.
35. Препарат: Калетра (Kaletra), Лопинавир (lopinavir) / Ритонавир (ritonavir) Компания: AbbVie. Лопинавир и ритонавир — два разных вещества, оба использовались как ингибиторы протеиназы ВИЧ. Сейчас используют вместе: ритонавир блокирует цитохром P450-3A4, и в результате лопинавир меньше расщепляется. Этим лечат ВИЧ-инфекцию. Ритонавир иногда используют в комбинации с другими ингибиторами протеиназ. У ВИЧ известны мутации, которые создают устойчивость к лопинавиру (см. PDBID 1MUI и 6DJ1).
36. Препарат: хлорохин фосфат (chloroquine phosphate) Компания: Bayer и многочисленные китайские производители. Это препарат против малярии, используется для профилактики и лечения. Аналогично будут работать препараты по шифру VMA-1018
37. Препарат: Arbidol Компания: Pharmstandard

Выводы по разделу:

В тяжелом состоянии противовирусные препараты бесполезны, требуются мощные противовоспалительные средства.

С учётом того, что до сих пор не было разработано ни одной эффективной вакцины от каких-либо коронавирусов, включая коронавирусы птиц и животных, не следует ожидать быстрого появления «правильной» вакцины. К сожалению, многие готовились к пандемии гриппа, для любого варианта вакцина делается быстро по существующим технологиям.

Крайне важно учитывать возможность антитело-зависимого усиления инфекции — плохо испытанная вакцина будет не просто бесполезна, но и очень опасна.

Использовать интерфероны можно только в отсутствии воспаления. SARS-COV-2 подавляет иммунные ответы, поэтому на превентивной стадии защиты поможет Ингарон разработки Биопрепарат.

При малейших при признаках заболевания необходимо применять интерфероны и любые противовирусные препараты совместно, способные уничтожать белок оболочки вируса.

Температуры 37, 5 допускать нельзя. При субрефильной температуре резко возрастает вирусная нагрузка. Нельзя допускать размножения и переноса вирусов SARS-COV-2 из носоглотки в легкие. Это увеличивает вероятность развития пневмонии в течении суток.

При обнаружении признаков воспаления в легких, необходимо быстро менять тактику лечения, целесообразно применять спиртовые ингаляции или ингаляции эфирными маслами. Спирты и эфиры растворяют липидную оболочку вируса SARS-COV-2 и снижают вирусную нагрузку в миллионы раз.

При температуре 38 и выше и затруднении дыхания необходимо повышать водородный показатель плазмы крови выше 8-9 или ИВЛ. Это приведет к возникновению алкалоза, который сам по себе является тяжелым состоянием, но резко снизит вирусную нагрузку SARS-COV-2.

Ключевая особенность лечения SARS-COV-2 – аналогия с лечением HIV/ВИЧ. Непрерывный контроль допустимой антивирусной нагрузки и превентивная защита эпителиальных клеток и слизистых оболочек.

COVID-19 это уже другое заболевание — тяжелый респираторный синдром с элементами цитоктинового шторма и аутоиммунной агрессии.

На этой стадии требуется госпитализация и pH зависимое лечение посредством сайт — направленных репликации и мутагенеза в пределах организма пациента, с полноразмерной ДНК вируса SARS-COV-2 (по аналогии с действием вакцины VZV-G), то есть продолжение жизненного цикла SARS-COV-2 в организме с существенно сниженными скоростями репликации (демпфирование активности РНК).

Водородный показатель pH плазмы крови (который должен быть существенно выше 6, 8) будет являться критерием состояния заражения.

Изменение pH плазмы крови в диапазоне 6,8- 7,2 при начальном применении ИВЛ может приводить к шикиматным путям развития эволюции SARS-COV-2 (не менее 8 различных путей), обусловленных образованием соединений диазония или солей диазония.

Шикиматный путь — метаболический путь, промежуточным метаболитом которого является шикимовая кислота (шикимат). Шикиматный путь отмечается как специализированный путь биосинтеза бензоидных ароматических соединений (очень часто в этом качестве наряду с шикиматным путём отмечается также поликетидный (ацетатно-малонатный) механизм построения бензольных ядер — замыкание (zip-сборка) ароматических систем посредством внутримолекулярной конденсации по типу кротоновой). Шикиматным путём в природе синтезируются такие известные соединения, как фенилаланин, тирозин, триптофан, бензоат, салицилат.

Шикиматный путь является источником ароматических предшественников терпеноидных хинонов (убихинонов, пластохинонов, менахинонов, филлохинонов), токоферолов, фолата, флавоноидов, лигнинов, суберинов, меланинов, таннинов и огромного множества других соединений, играющих в природе существенную роль.

Шикиматный путь — один из древнейших эволюционно консервативных метаболических путей; как источник фундаментальных составляющих (в первую очередь трёх протеиногенных аминокислот) живой материи фактически представляет собой часть первичного метаболизма.

Анализ структур белков SARS-COV-2 показывает, что есть некоторое сходство протеазы C30 с протеазой гепатита C, а также можно ожидать сходства РНК-полимеразы с РНК-полимеразами других вирусов. Целесообразно проверить ингибиторы NS3 гепатита C. Возможно применение ингибиторов ACE2 и ингибиторов TMPRSS2 для лечения, соответствующие препараты есть на рынке.

Превентивная защита от пандемических вирусов

Превентивная защита — очень проста

• контроль вирусной нагрузки путем регулярного измерения температуры.
• спиртовая или эфирная ингаляция при при первых признаках поражении легких и центральной нервной системы.
• срочные противоспалительные нестероидные препараты при тяжелой форме заболевания.