СПИД является терминальной стадией ВИЧ-инфекции, период от инфицирования вирусом иммунодефицита человека до развития СПИДа длится в среднем 9—11 лет. Большинство симптомов вызваны инфекциями — бактериальными, вирусными, грибковыми или паразитическими инфекциями, которые не развиваются у лиц с полноценной иммунной системой и поражают практически все системы органов
ВИЧ-инфицированные имеют повышенный уровень онкологических заболеваний, например, саркомы Капоши, ракa шейки матки, а также лимфом. Кроме того, ВИЧ-инфицированные часто имеют системные симптомы инфекций, например, лихорадка, повышенное потоотделение по ночам, опухание лимфатических узлов, озноб, слабость и потеря веса/
Разные оппортунистические инфекции развиваются у ВИЧ-инфицированных в зависимости от географического положения больного.
Неврологические и психиатрические симптомы
ВИЧ-инфекция приводит к различным нейропсихиатрическим осложнениям, которые либо возникают в результате прямого поражения нервной системы ВИЧ, либо являются следствием оппортунистических инфекций.
Токсоплазмоз вызывается одноклеточным паразитом Toxoplasma gondii, который может инфицировать головной мозг и вызывать энцефалит, либо глаза и лёгкие.
Криптококковый менингит — вариант менингита (воспаления мозговых оболочек), вызываемый грибом Cryptococcus neoformans. Симптомами заражения являются лихорадка, головная боль, усталость, тошнота, рвота, припадки.
Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия — демиелинизирующее заболевание, при котором постепенно разрушается миелин, покрывающий аксоны нейронов, и нарушается проведение нервных импульсов. Причиной болезни является полиомавирус, которым в латентной форме заражены до 70 % человеческой популяции. В активной форме полиомавирус вызывает смерть в течение нескольких месяцев после появления симптомо.
У ВИЧ-инфицированных возможно развитие метаболической энцефалопатии, называемой комплексом слабоумия СПИДа, которая развивается в заражённом мозге при участии макрофагов и микроглии. Эти клетки легко заражаются ВИЧ и вырабатывают нейротоксин.
Специфические неврологические отклонения проявляются в виде когнитивных, поведенческих, двигательных нарушений. Такие нарушения проявляются через несколько лет после инфицирования ВИЧ и связаны со снижением числа CD4+ Т-лимфоцитов и повышением числа вирусных частиц в плазме крови.
Нейрокогнитивные расстройства преобладают в западных странах (10—20 %) и незначительны в Индии (1—2 %) Такие различия, возможно, вызваны другим серотипом ВИЧ, преобладающим в Индии. Маниакальный синдром, вызванный ВИЧ, чаще встречается у пациентов с развитой ВИЧ-инфекцией.
Неврологические расстройства реже встречаются в случае терапии многими лекарствами.
Опухоли
ВИЧ-инфицированные пациенты часто имеют повышенные уровни возникновения раковых опухолей. Это в первую очередь связано с коинфекцией онкогенными ДНК-вирусами, особенно вирусом Эпштейна — Барр, герпесвирусом, ассоциированным с саркомой Капоши (герпесвирус человека 8), и папилломавирусом человека
Транскрипция — это перенос генетической информации с ДНК на рибонуклеиновую кислоту (РНК), при котором ДНК используется в качестве отправной точки, матрицы. Транскрипцию можно наблюдать всякий раз, когда осуществляется синтез новых белков. До открытия американцами обратной транскрипции считалось, что движение в направлении от РНК к ДНК невозможно. Но, как оказалось, этот генетический метод активно используется в живой природе, в том числе и такими опасными ее представителями, как вирусы (среди которых и самый опасный для человека — ВИЧ).
Несколько лет назад было обнаружено, что внутренние (эндогенные) ретровирусы человека могут взаимодействовать с внешними вирусами, такими как ВИЧ.
«Домашние» вирусы могут поставлять в случае нужды вирусам, проникшим извне, необходимые белковые структуры для внедрения последних в геном человека.
Исследователи проследили, как внешний РНК-вирус lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) получал помощь от эндогенного ретровируса intracisternal A-type particle (IAP), тихо сидевшего внутри клетки.
«Домашний» ретровирус IAP предоставлял попавшему в организм чужаку LCMV свою транскриптазу — фермент, необходимый для внедрения вируса в ДНК животного. Причем ученые ставили эксперименты с геномами разных животных, в том числе и человека, и везде результат был один — вирусы помогали друг другу.
Hans Hengartner исследовал, среди прочего, возникновение аутоиммунных заболеваний и перфорин как оружие Т-лимфоцитов против клеток, зараженных вирусом.
Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), или Т-киллеры содержат цитоплазматические гранулы, в состав которых входит белок перфорин, и ферменты — сериновые протеазы, так называемые гранзимы. При распознавании клетки-мишени гранулы направляются к месту клеточного контакта (иммунологического синапса) и высвобождают перфорин — белок, образующий поры в мембране. Гранзимы через образуемые перфорином поры поступают в клетку-мишень и, индуцируя каспазы, запускают апоптоз (подробно этот процесс описан в главе 6). Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), или Т-киллеры при этом остаются неповрежденными, поскольку они обладают резистентностью к собственному перфорину.
Гиперчувствительность замедленного типа относят к клеточно-опосредованным эффекторным механизмам адаптивного иммунитета. Эта реакция развивается в ответ на повторное введение антигена и проявляется локальной воспалительной реакцией, в основе которой лежит активация Thl-клеток и макрофагов.
T-хелперы дифференцируются в различные устойчивые субпопуляции, для которых характерной чертой является продукция специфических цитокинов. Эти клетки, в зависимости от секретируемых ими цитокинов, были разделены на два типа – Th1 и Th2. За хроническое воспаление отвечают Thl и тем самым обеспечивают помощь цитотоксическим T-клеткам в защите против внутриклеточных патогенов.
Выделяют три вида реакции гиперчувствительности замедленного типа:
- гиперчувствительность туберкулинового типа;
- контактная чувствительность (достигают максимума через 72 ч);
- гранулематозная гиперчувствительность замедленного типа (развивается через 21-28 сут).
В развитии гиперчувствительности замедленного типа можно выделить две фазы: сенсибилизирующую и эффекторную. В первой (сенсибилизирующей, или индуктивной) фазе антиген поглощается клетками Лангерганса, которые затем мигрируют в Т-зависимые зоны регионарного лимфатического узла.
Эти клетки представляют процессированный антиген CD4+ Т-лимфоцитам (ThO). В результате клеточного иммунного ответа появляются эффекторные клетки: Т-киллеры (цитотоксические клетки и CD4+ Т-клетки памяти.
CD4 — мономерный трансмембранный гликопротеин надсемейства Ig. У человека кодируется геном CD4. Является рецептором для ВИЧ, связываясь через домен D1 с gp120 вируса.
CD4 являются мишенями вируса иммунодефицита человека. ВИЧ внедряется в эти клетки, подменяет генетическую информацию клетки своей.
Получается, что клетка CD4 умирает и дает сигнал, чтобы вырабатывалось больше лимфоцитов. А размножившийся в умершей клетке вирус уже готов проникнуть во вновь образованные Т-хелперы. И получается замкнутый круг, с которым иммунитет не может справиться. Таким образом получается, что в начале болезни количество CD4 в организме ВИЧ-положительных даже повышается, и люди с ВИЧ-положительным статусом отмечают, что практически не болеют простудными заболеваниями
У инфицированных SARS-CoV пациентов в интерстициальной ткани легких до 80% инфильтрирующих клеток составляли CD4, CD8+ T-лимфоциты, выполняющие роль удаления вирус-инфицированных клеток.
Механизм, функционально напоминающий механизм атаки ВИЧ реализован в SARS-COV2, но унего есть отличия. Активированные CD4+ и CD8+ Т-клетки при дисбалансе иммунных реакций и недостаточной активности врожденного иммунитета синтезируют большое количество различных цитокинов, вызывающих развитие гипервоспалительной реакции с повреждением ткани легких (тот самый COVID-19)
Иммунологическая память — это основа длительного защитного иммунитета, который формируется во время заражения или в результате вакцинации. Она состоит из клеток памяти, принадлежащих к разным типам лимфоцитов: B отвечают за гуморальный иммунитет, T отвечают за клеточный ответ (CD8 +, то есть цитотоксические лимфоциты) и T CD4 + (хелперы) необходимы для регуляции обоих типов адаптационного ответа.
После заражения SARS-CoV-2 организм человека реагирует, активизируя иммунную систему. Образуются специфические антитела, а также лимфоциты CD4+ и CD8+. Примерно у 70 % пациентов CD8+ Т-клетки памяти были обнаружены через 1 месяц после заражения, причем их уровень снижался до 50 % через 6–8 месяцев после начала заболевания. Что касается CD4 + клеток памяти, то они были обнаружены у 93 % людей через месяц и у 92 % — через 6–8 месяцев. После заражения SARS-CoV-2 развиваются все типы иммунологической памяти, которая сохраняется у около 95 % пациентов в течение примерно 6 месяцев после заражения.
Антиретровирусная терапия не излечивает от СПИДа и не предупреждает заражение ВИЧ, однако способствует уменьшению размножения вируса и защищает иммунную систему от повреждения. Это приводит к более медленному развитию проявлений, характерных для СПИДа и ВИЧ-инфекции. В основе структуры всех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ лежит один из аналогов природного нуклеозида (тимидин, аденин, цитидин или гуанин), что обусловливает общее свойство метаболитов каждого из препаратов блокировать обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК.
pCDCAR1 CD4L h(28ζ) (CAR-MZ243)
Вектор химерного антигенного рецептора на основе CD4 (CAR) сконструирован для инженерии Т-клеток, нацеленных на лиганды CD4 человека. Т-клетки генетически модифицируются путем трансдукции ретровирусным вектором, экспрессирующим белок CD4, связанный с сигнальными доменами CD28 и CD3z.
Сопутствующие товары
pCDCAR1 CD4L(10)×gp120 h(28BBz) (CAR-MZ248)
Вектор анти-CD4-лигандов×gp120 химерный антигенный рецептор (CAR) сконструирован для инженерии Т-клеток, нацеленных на человеческие CD4-лиганды и gp120. Т-клетки генетически модифицируются путем трансдукции лентивирусным вектором, экспрессирующим белок CD4, и scFv антитела против gp120, связанного с сигнальными доменами CD28 и CD3z. А векторный продукт был разработан для лечения ВИЧ-инфекции.
Лентивирусы — это семейство вирусов, вызывающих серьезные заболевания, такие как СПИД , которые заражают, вставляя ДНК в геном своих клеток-хозяев . Многие из таких вирусов послужили основой для исследований с использованием вирусов в генной терапии, но лентивирус уникален по своей способности инфицировать неделящиеся клетки и, следовательно, имеет более широкий спектр потенциальных применений. Лентивирусы могут стать эндогенными (ERV), интегрируя свой геном в геном зародышевой линии хозяина, так что отныне вирус наследуется потомками хозяина.
Для эффективности генной терапии необходимо введение, изменение и / или удаление генов клетки-хозяина . Для этого ученые используют механизмы заражения лентивирусом для достижения желаемого результата… Без комментариев
Чтобы понять возможности лентивирусного вектора, необходимо учитывать биологию инфекционного процесса. Лентивирус является ретровирусом, что означает, что он имеет геном одноцепочечной РНК с ферментом обратной транскриптазы. Лентивирусы также имеют вирусную оболочку с выступающими гликопротеинами, которые помогают прикрепляться к внешней мембране клетки-хозяина. Вирус содержит молекулу обратной транскриптазы, которая , как было обнаружено, выполняет транскрипцию вирусного генетического материала при попадании в клетку. В вирусном геноме есть последовательности РНК, которые кодируют определенные белки, которые облегчают включение вирусных последовательностей в геном клетки-хозяина.
Ген «gag» кодирует структурные компоненты вирусных белков нуклеокапсида: матрикс (MA / p17), капсидные (CA / p24) и нуклеокапсидные (NC / p7) белки. Домен «pol» кодирует ферменты обратной транскриптазы и интегразы. Наконец, домен «env» вирусного генома кодирует гликопротеины и оболочку на поверхности вируса. Есть несколько этапов инфицирования и репликации лентивируса в клетке-хозяине.
На первом этапе вирус использует свои поверхностные гликопротеины для прикрепления к внешней поверхности клетки. Более конкретно, лентивирусы прикрепляются к гликопротеинам CD4 на поверхности клетки-мишени хозяина.
Затем вирусный материал вводят в цитоплазму клетки-хозяина. В цитоплазме фермент обратной транскриптазы вируса выполняет обратную транскрипцию генома вирусной РНК, чтобы создать геном вирусной ДНК. Затем вирусная ДНК отправляется в ядро клетки-хозяина, где она встраивается в геном клетки-хозяина с помощью вирусного фермента интегразы . С этого момента клетка-хозяин начинает транскрибировать всю вирусную РНК и экспрессировать структурные вирусные белки, в частности те, которые образуют вирусный капсид и оболочку. Затем лентивирусная РНК и вирусные белки собираются, и вновь образованные вирионы покидают клетку-хозяина, когда их образуется достаточно.
До понимания роли эндогенных ретровирусов в геноме животных и человека остается не так много времени. Кто то утверждает, что лентивирусный вектор (безопасное производное вируса иммунодефицита человека) обеспечивает встраивание гена, который он несет, в геном клетки, которую заражает. Распространение в практике генной терапии наследственных и инфекционных болезней приобрели векторные системы на основе лентивирусов, аденовирусов, аденоассоциированных вирусов, ортопоксвирусов, герпесвирусов и отдельных РНК-вирусов, не относящихся к ретровирусам.
Достигнутый уровень генной инженерии позволяет создавать векторные системы, нацеленные на разные типы клеток и участки генома человека (векторы на основе ВИЧ).
А кто может проконтролировать на уровне государства, что генетиком используется именно безопасное производное ВИЧ? Где покупаются лекарства для ВИЧ? Кто в России может промышленно производить лекарственные препараты для лечения, а не замедления ВИЧ?
Human Genome Project (HGP), открытые рамки для считывания, ретровирусные векторы для проникновения через мембрану клетки, цели на основе ВИЧ на заданные участки генома человека, эндогенные epsilon вирусы, испытательные полигоны в чащах Zika, что дальше?
Дальше — проект 1000 геномов (сокращенно 1KGP), начатый в январе 2008 года, был международной исследовательской попыткой создать самый подробный каталог генетических вариаций человека. Ученые планировали секвенироватьгеномы по меньшей мере тысячи анонимных участников из разных этнических групп в течение следующих трех лет, используя новые технологии, которые были быстрее и дешевле. В 2010 году проект завершил свою пилотную фазу, которая была подробно описана в публикации в журнале Nature. В 2012 году в публикации Nature было объявлено о секвенировании 1092 геномов. В 2015 году две статьи в Nature сообщили о результатах и завершении проекта, а также о возможностях для будущих исследований.
